Als Profi war er ausschließlich für Manchester United aktiv und absolvierte zwischen 1990 und 2014 insgesamt 963 Pflichtspiele für den Verein. Er ist der Spieler mit den meisten englischen Meistertiteln (13) und gewann je 4 Mal den FA-Cup sowie den Ligapokal.
Auch die Champions League konnte er 2 Mal gewinnen: 1999 im denkwürdigen Finale gegen Bayern München (2:1) sowie 2008 im englischen Finale gegen den FC Chelsea (1:1 nach Verlängerung, 6:5 im Elfmeterschiessen wobei Ryan Giggs den letzten Elfer für United verwandelte). In beiden Jahren gewann er dann auch die Klub-WM.
Den Europapokal der Pokalsieger gewann er bereits 1991 durch ein 2:1 im Finale gegen den FC Barcelona.
2009 wurde er sowohl zu Englands Fußballer des Jahres als auch zum Sportler des Jahres in Großbritannien gewählt.
Für die walisische Nationalmannschaft machte er 64 Länderspiele, konnte sich allerdings nie für eine WM oder EM qualifizieren.
In Deutschland bekannt wurde er durch seine Trainertätigkeit beim FC Schalke 04. 1997 stand er erneut im Finale des UEFA-Pokals. Das Hinspiel auf Schalke gewannen die Gastgeber gegen Inter Mailand knapp mit 1:0. Im Rückspiel hielt das 0:0 bis zur 85. Minute ehe Inter traf. Weitere Tore fielen nicht, so dass das Elfmeterschiessen entscheiden musste. Hier hatte Schalke mit 4:1 das glücklichere Ende für sich und gewann somit erstmals einen internationalen Titel.
Auch den DFB-Pokal konnte er mit Schalke gewinnen: 2001 durch ein 2:0 im Finale gegen Union Berlin sowie ein Jahr später durch ein 4:2 im Endspiel gegen Bayer 04 Leverkusen. Anlässlich des 100-jährigen Bestehens wählten die Schalker Anhänger 2004 das Team des Jahrhunderts und machten dort Huub Stevens zu ihrem Jahrhunderttrainer.
Mit SK Rapid Wien wurde er zwischen 1946 und 1957 insgesamt 6 Mal Österreichischer Meister.
Auf der Trainerbank setzte sich seine Erfolgsgeschichte fort. Er wurde Landesmeister in den Niederlanden (mit Feyenoord Rotterdam 1971), in Belgien (1976, 1977 und 1978 mit dem FC Brügge), in Deutschland (1982 und 1983 mit dem Hamburger SV) sowie in Österreich (1989 und 1990 mit dem FC Swarovski Tirol). Und auch den jeweiligen Landespokal gewann er in diesen Ländern: In den Niederlanden 1968 mit Den Haag, in Belgien 1977 mit dem FC Brügge und 1981 mit Standard Lüttich, in Deutschland 1987 mit dem HSV sowie in Österreich mit Swarovski Tirol 1989.
Zudem gewann er 2 Mal den Europapokal der Landesmeister: 1970 mit Feyenoord als erstem Titelträger in den Niederlanden nach Siegen über u.a. den AC Mailand (0:1 und 2:0) und FC Vorwärts Berlin (0:1 und 2:0) durch ein 2:1 nach Verlängerung im Finale gegen Celtic Glasgow. Sowie 1983 mit dem Hamburger SV durch ein 1:0 im Finale gegen das favorisierte Team von Juventus Turin. Ernst Happel war damit der erste Trainer, der die Champions League mit 2 unterschiedlichen Vereinen gewinnen konnte.
Und auch mit der niederländischen Nationalmannschaft war er erfolgreich. Er führte sie zur WM 1978 in Argentinien und dort bis ins Finale. Dort unterlag das Team allerdings Gastgeber Argentinien mit 1:3 nach Verlängerung.
Ab dem 1. Januar 1992 übernahm er dann die österreichische Nationalmannschaft. Während dieser Zeit verstarb er am 14. November 1992 in Innsbruck.
Bei der WM im eigenen Land 1930 erzielte er den einzigen Treffer im Auftaktspiel gegen Peru welches gleichzeitig der erste Treffer im neu erbauten Estadio Centenario war. Und auch den letzten Treffer der WM erzielte er. Sein Kopfballtreffer zum 4:2-Endstand im Finale gegen Argentinien bedeutete den Weltmeister-Titel für Gastgeber Uruguay bei der ersten ausgetragenen Weltmeisterschaft.
Später wechselte er dann auf die Trainerbank und wurde zwischen 1939 und 1952 insgesamt 5 Mal Uruguayischer Meister.
Er verstab am 15. September 1960 mit 55 Jahren in seinem Geburtsort Montevideo.